Identificando novos genes em pedigrees semelhantes a ADPKD

Objetivos:

• Analisar os dados de sequenciamento do exoma completo de indivíduos com ADPKD que permaneceram geneticamente não resolvidos após a aplicação de um painel genético para rins císticos, a fim de identificar novos candidatos a genes císticos e fenocópias de rins císticos.
• Avaliar as características clínicas e radiológicas de indivíduos geneticamente não resolvidos com ADPKD em conjunto com o histórico familiar e os achados genéticos.
• Explorar a prevalência genética e a penetrância dos genes associados à ADPKD utilizando bases de dados populacionais (gnomAD) e grandes conjuntos de dados genômicos baseados em pacientes (Genomics England 100k Genomes Project).
• Analisar o fenótipo clínico de pacientes com apresentações atípicas de ADPKD clássica (por exemplo, ADPKD associada a variantes patogênicas monoalélicas em IFT140, ALG5 e ALG6).

Resultados:

• ADPKD e o espectro semelhante à ADPKD representam um grupo geneticamente heterogêneo de doenças, envolvendo mais de 20 genes (10 genes císticos e mais de 10 fenocópias de ADPKD).
• As variantes monoalélicas de perda de função previstas em IFT140 são a terceira causa genética mais comum de ADPKD, tipicamente associadas a uma apresentação atípica e a um prognóstico renal favorável.
• As variantes monoalélicas em um gene candidato em caracterização fenotípica também podem causar ADPKD com características atípicas que lembram a doença associada a IFT140.