Identifizierung neuer Gene in ADPKD-ähnlichen Stammbäumen

Ziele:

• Analyse der gesamten Exomsequenzierungsdaten von Individuen mit ADPKD, die nach Anwendung eines Zysten-Nieren-Gengenpannels genetisch ungelöst blieben, um neue Kandidaten für Zystengene und Zysten-Nieren-Phänotypen zu identifizieren.
• Bewertung der klinischen und radiologischen Merkmale von genetisch ungelösten Individuen mit ADPKD in Verbindung mit der Familiengeschichte und den genetischen Befunden.
• Untersuchung der genetischen Prävalenz und Penetranz von ADPKD-assoziierten Genen mithilfe von bevölkerungsbasierten Datenbanken (gnomAD) und großen patientenbasierten Genom-Datensätzen (Genomics England 100k Genomes Project).
• Analyse des klinischen Phänotyps von Patienten mit atypischen Präsentationen von klassischer ADPKD (z. B. ADPKD im Zusammenhang mit monoallelischen pathogenen Varianten in IFT140, ALG5 und ALG6).

Ergebnisse:

• ADPKD und das ADPKD-ähnliche Spektrum stellen eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die mehr als 20 Gene umfassen (10 Zystengene und über 10 ADPKD-Phänotypen).
• Vorhergesagte Monoallel-Varianten mit Funktionsverlust in IFT140 sind die dritthäufigste genetische Ursache von ADPKD, typischerweise mit einer atypischen Präsentation und einer günstigen Nierenprognose verbunden.
• Monoallel-Varianten in einem laufenden Kandidatengen, das noch phänotypisch charakterisiert wird, können ebenfalls ADPKD mit atypischen Merkmalen verursachen, die an die IFT140-assoziierte Erkrankung erinnern.